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讓中國人用上高質量的藥用玻璃
2019-09-11 

  一年前的疫苗事件,讓人們不斷擔心國産疫苗乃至國産藥品的質量問題,藥品安全已成爲當前老百姓最關心的話題之一,監管層也極其重視藥品質量安全。但還有一個殘酷的故事,想要的真藥打不進來, 大量使用的“不起眼”的低質玻璃藥瓶也是“元兇”之一。 注射劑不同于口服藥品,是直接注入人體血液的,玻璃瓶中的“可見異物”(包括玻屑、纖毛、白點、白塊等)不僅僅使得産品藥效大大打折,還會導緻毛細血管堵塞,重者會嵌入腦血管造成血栓,危及生命。

  關于藥用玻璃瓶,于2019年9月1日在蘇州啓幕的“2019姑蘇對話”就進行了深入探讨。而藥用玻璃瓶之所以會存在種種問題,建投投資有限責任公司總經理何文進在當天舉辦的創新大論壇中就分析指出:作爲醫藥行業産業鏈上遊的醫藥包裝行業,在過去5年間市場規模一直保持較高的複合增長率,以中國爲主要驅動力的亞太市場在規模上已經趕超歐洲、逼近北美。

  但是,在高速增長的背後,中國醫藥包裝行業大而不強,行業整體附加值不高,企業普遍規模小、技術水平低、産品結構單一、人員、裝備和管理方面與歐美成熟市場企業相比仍存在較大差距。爲了将歐洲技術、工藝及專業技能融入“中國制造”,進而助力中國醫藥包裝行業整體水平的提升,2016年,中國建投集團收購了位于法國的全球模制瓶領先企業SGD Pharma。

  SGD Pharma已有百年曆史,在醫藥模制品和管制品行業擁有獨特的技術,在高端I類玻璃容器領域具有全球領導地位,産品銷售至全球80多個國家。

  據了解,建投投資作爲中國建投集團旗下的直接股權投資和戰略并購投資及運營平台,專注于工業制造、醫療健康等領域投資,密切跟蹤全球制造業的新變化、新趨勢,在高端裝備制造、核心零部件、高附加值生産性服務等細分領域進行長期的深耕和積極的探索,形成了獨具特色的産業投資邏輯。對SGD的收購也體現了中國建投集團對國家産業升級機遇的把握。2015年以來我國借鑒國際經驗,逐步推行共同審評,實行藥品與藥用包裝材料、藥用輔料關聯審批。

  2017年12月,國家藥品監督管理局藥品審評中心發布關于公開征求《已上市化學仿制藥(注射劑)一緻性評價技術要求》意見的通知。根據征求意見稿,注射劑使用的直接接觸藥品的包裝材料和容器應符合總局頒布的包材标準,不建議使用低硼矽玻璃和鈉鈣玻璃。

  國際市場上,藥用玻璃可以分爲硼矽玻璃(I類玻璃,分爲中硼玻璃與高硼玻璃)和鈉鈣玻璃(包括Ⅱ類玻璃與Ⅲ類玻璃)。通常,注射用、血液和血液制劑應使用硼矽玻璃包裝,口服制劑、幹粉類等藥物可以使用鈉鈣玻璃包裝。在美歐日等發達市場,并不存在所謂的低硼玻璃。

  20世紀60年代,爲了滿足國内醫藥産品包裝需求,中國對引進設備迅速國産化,發展并自主研制了适合我國當時發展階段使用的低硼矽醫藥玻璃品種,并開始規模化生産。低硼矽玻璃中的氧化硼含量要顯著低于中硼玻璃,玻璃熱膨脹系數較高,化學穩定性與韌性相對較差,更易産生“脫片現象”,甚至出現“可見異物”。這類玻璃一直在我國沿用至今,目前在管制瓶市場處于絕對主導地位,每年消耗300-400億支低硼玻璃瓶,也成爲我國藥用玻璃不能和國際接軌的一個重要原因。

  在藥用玻璃應用的早期,氧化硼含量也并不是很高。19 世紀末20世紀初,以狂犬疫苗、青黴素爲代表的藥物相繼出現,迫切需要能夠長期保存各種藥品且不變質的容器。1901年,肖特公司最早研制的Fiolax(菲奧拉克斯),可以基本滿足盛裝水的PH值不變要求,但早期的Fiolax的氧化硼含量僅7%,并沒有達到現代對中硼玻璃氧化硼含量的要求(一般在8%以上)。

  随着醫藥行業的發展以及醫藥産品的豐富化,有更多偏酸或偏堿的藥物出現,需要化學穩定性更好的醫藥玻璃。美國等硼礦資源豐富,積極探索“中高硼”的技術路徑,研制成功适合管制瓶生産且氧化硼含大于8%的玻璃,到20世紀50年代後期全球研制開發了一系列此類玻璃,硼含量均超過8%,包括康甯的7800,肖特的Fiolax,日本NEG公司的BS等。

  目前在全球市場上,具有中高硼藥用玻璃生産能力的企業屈指可數,包括肖特、康甯、SGD、格雷斯海姆、NEG等。其中具備規模化高合格率生産中高硼玻璃管的企業更爲有限,肖特、康甯以及日本的NEG等在全球玻管市場上處于寡頭壟斷地位。

  第一,上遊核心原材料供應受限,優質玻管嚴重供不應求。玻管是管制瓶生産所必須的核心原材料,因國内隻能生産低硼玻管以及質量不穩定的中硼玻管。目前國内中硼玻管需求基本依賴進口,全球中性硼矽玻管的年産能在25萬噸左右,因産能受限,國際廠商每年可以出口中國的中硼矽玻管僅2萬噸左右,中硼玻管嚴重供不應求。未來,随着肖特、康甯等國際玻管企業在中國産能的落地,玻管的供應緊張局面有望有所緩解。

  我國企業具備低硼玻管的生産能力,卻爲什麽生産不出高品質高合格率的中硼玻管呢?

  玻管成型是将熔融玻璃液拉制成斷面爲圓形或異型空腔玻璃制品的過程,利用玻璃的漸變特性,将玻璃由黏稠液态轉變爲塑性狀态,進而轉變爲剛性狀況,屬于無模成型,成型過程極其複雜,受到玻璃黏度、表面張力、吹氣流量與吹氣壓力、溫度場等諸多因素影響。低硼玻管與中硼玻管雖然生産過程類似,但内涵以及過程控制卻是迥異。

  首先,中硼玻管建造投入更高。中硼玻管因硼含量較高,硼酸對窯爐以及相關材料的腐蝕損耗更大,全氧窯爐每三到四年便要大修,後期維護投入更高。中硼玻管生産過程中的料道攪拌器、旋轉管等需包覆較大規模的貴金屬(鉑铑合金),旋轉管固定及驅動裝置等需采用進口設備,這極大提高了中硼玻管生産設施的建造成本。以旋轉管爲例,若沒有鉑铑合金包裹,旋轉管的抗侵蝕性不佳或表面不夠光滑,則會導緻玻管内産生結石、條紋或氣泡等。

  其次,中硼玻管生産穩定性較難控制。硼含量提高後,由于硼具備較強的揮發性,硼的揮發會使得玻璃表面形成一層白色的變質玻璃,進而導緻玻璃管表面産生缺陷。氧化硼、氧化鋁等配方的變化改變了玻璃表面張力,表面張力決定了玻璃液内氣泡成長、熔解以及排出速度,進而影響玻璃管圓度、壁厚偏差等。目前國内外企業在中硼玻管的合格率存在顯著差異,産品生産的不穩定影響了國産中硼玻管的市場認可度。

  第二,下遊企業産品同質化嚴重,産品毛利率較低,對包材價格敏感性較高。關聯審批後,制劑企業成爲第一責任人。藥企作爲第一責任人,對全過程質量負責,在産品的研發、生産、上市後評價、不良反應收集和報告的生命周期,需将包材等作爲影響藥品安全性和穩定性的重要因素進行關注。關聯審評後,選擇何種包材,由藥企根據産品特性、相容性試驗結果決定,理論上講,産品質量穩定、性能良好的包材将會成爲藥企的優先選擇。然而,殘酷的現實是,國内諸多藥企特别是中小藥企,其産品仍對中硼玻璃的價格缺乏承受力,市場上大量廉價的注射劑産品短期内較難采購價格相對更高的中硼産品。

  我國是仿制藥大國,而非強國,不僅創新藥甚少,且仿制藥也難以達到“高仿”水平。爲了提高藥品質量,政策層面在積極推動藥品的一緻性評價,曾提出2007年10月1日前批準上市的化學藥品仿制藥、口服固體制劑共289個品種,應在2018年底前完成一緻性評價。但最後一緻性評價推進情況嚴重不及預期,政策層面最後不再統一設置一緻性評價時限要求,而是規定“化學仿制藥應在首家品種通過一緻性評價後3年内完成一緻性評價”。除少數龍頭企業外,多數企業研發投入較小,産品同質化水平較爲嚴重,以“低仿”藥物爲主,産品議價能力較弱。目前小規格的單支低硼玻璃瓶價格在幾分錢不等,而一旦升級到中硼,玻璃瓶的價格将擡升5-10倍不等,此類低仿藥品的價格較難承受此類包裝成本,這也影響了相關政策的落地節奏。

  第三,行業内管制瓶制造商缺乏資本與技術儲備,轉型升級較爲困難。雖然國内中硼玻璃市場蓬勃發展,但低硼管制瓶制造商面臨着“轉型的火山”和“融資的高山”。市場上的低硼管制瓶制造商有着較爲強烈的轉型升級意願,但因資金和技術等資源約束,目前轉型受阻。多數低硼管制瓶制造商銷售規模不高,财務資源有限,面臨着“融資難融資貴”等困難,而進行産品的轉型升級對資本的要求較高。

  以規模最大的低硼安瓿瓶制造商爲例,目前市場上生産低硼安瓿瓶,采購或自産低硼玻管,生産設備以卧式制瓶機爲主,多數企業缺乏自動檢測等自動化設備。而要生産中硼安瓿瓶,首先是需要采購中硼玻管,中硼玻管的價格較低硼玻管顯著提高,營運資本需求顯著提升。其次若要生産高質量的安瓿瓶,需進口立式安瓿機,設備價格較高,設備價格是原來設備價格的數倍甚至十倍。

  最後,因醫藥包裝産品獨特的供應與管理模式,産品變更需要進行相容性檢驗,且從低硼向中硼轉換,缺乏直接技術儲備,産品合格率的提升也是一個循序漸進的過程。這導緻從資本投入到産生可觀的銷售及利潤回報需要一定的周期,前期需要進行大量的營銷布局,以上諸多因素導緻很多低硼管制瓶制造商在轉型道路上踟蹰不前。

  何文進還認爲,行業集中度提升将是中國醫藥包裝市場發展的必經之路。“醫藥”的管理理念和流程體系必然指引藥醫藥包裝行業标準和規範的提升。随着下遊醫藥企業對包材的安全性、可靠性的要求越來越高,通過淘汰、整合,規模小、技術落後、管理上不去的企業勢必會消失,行業中的企業将進一步走向規模化、專業化,先做強、再做大。在這一進程中,資本将是不可替代的力量,成爲中國醫藥包裝整合、提升的粘合劑、催化劑和融合劑。對于中國醫用包裝領域,建投投資特别看好中國管制瓶市場的發展,未來計劃在管制瓶領域開展整合投資。

  未來5-10年,是中國醫用包裝産品升級、産業整合的關鍵發展期,影響中硼升級的因素,除了政策的落地時間安排,藥企客戶的産品研發上市、升級節奏,當然還有國内醫藥包裝産業自身産品質量的提升速度。從政策的實施上看,關于“注射劑一緻性評價”和“關聯評審”等重要的行業政策的實施落地,将影響未來的格局,低硼升級爲中硼仍是不可逆轉的趨勢。

  從客戶發展層面,對于優質的玻璃包裝産品需求不斷增長。優質的玻璃包裝産品逐漸形成供不應求的市場格局,當前醫藥龍頭企業對中小企業的擠出效應日益凸顯,仿制藥鼓勵政策出台,利好優質仿制藥企,資本市場反應較爲熱烈,我國制藥企業将在藥品質量、包裝材料等與國際标準接軌。

  據了解,建投投資希望與有遠見,緻力于持續深耕市場,做強做優做大産業的企業家合作,共同培育開發市場,加快中國藥用包裝市場的轉型升級。

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